仿制药审批难：拿到上市批件要用六七年甚至八九年

宋嵩绘

前文回顾

8月10日，本报第十七版(经济周刊版)刊发整版报道《创新药临床审批为何这么慢？》。

报道指出，我国一个创新药从递交临床申报材料到拿到许可批件，一般需要18个月，堪称世界之最。临床审批旷日持久，已成为制约我国创新药研发的最大瓶颈。

报道指出，破解创新药临床审批慢难题应当正本清源、改革创新：破除体制限制，让药审中心社会化；思想上解压，摘掉终身负责制和第一责任人这两个“紧箍咒”；摒弃仿制药思维，制定符合创新药特点和研发规律的审批流程；设立专门的创新药审评部，对创新药优先审评。

“与创新药相比，仿制药的审评时间更长。”近日，记者在采访中了解到，一个仿制药的临床审评时间平均3—4年，上市审批也差不多需要这么长时间。这意味着，一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

“既要重视创新药，也不能忽略仿制药。”专家们指出，仿制药审评时间过长引发的问题同样不容小觑。

仿制药待审任务堆积如山

《2014年度药品审评报告》显示，2014年国家食药总局药审中心接受新注册申请8868个，比上年增加了1258个。尽管去年他们完成了5261个注册申请的技术审评，比上年增加了12.9%，但由于接受任务量较上年增加了16.5%，所以待审任务积压量进一步增加——截至2014年底，待审任务总量达到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿制药的待审任务占了绝大部分。

“如果照此下去，仿制药的临床待审任务就像一座越积越高的大山，让人看着都害怕。”李宁说。

专家们指出，仿制药审批时间过长，后果同样很严重——

不能及时满足百姓用药需求。李宁、李卫平指出，从理论上讲，如果审评审批及时，国外的专利药今天过了专利保护期，我国的仿制药第二天就可以上市。这不但保证了患者及时用药，还大大减轻了经济负担：第一个仿制药上市后，价格只有专利药的1/3；第二个、第三个仿制药上市后，价格就分别只有专利药的1/4和1/5。但由于审评的时间过长，国外的一些专利药过期后我国的仿制药还上不了市。

给药企发展造成很大困难。郭云沛指出，虽然仿制药的研发投入比创新药少，但一个也得花几百万元甚至上千万元。仿制药的临床申请迟迟得不到批准，无异于延长了上市时间，造成许多药厂资金积压、生产线闲置。

导致申报量越来越多，形成“越长越报、越报越长”的恶性循环。据李卫平介绍，由于等待的时间太长，一些企业抱着“占座”的心理，研发还没完成就去申报、排队，使本来就紧张的审评资源更加紧张。

据专家介绍，因为前期等待的时间太长、投入的经费太多，一些企业甚至想方设法在研发和临床中造假，以求顺利通过临床和上市。

“仿制药市场占比96%，不仅保障了我国百姓的基本用药需求，其技术水平也是做创新药的基础。”张象麟说，“此外，审评资源就这么多，仿制药和创新药就像捆在一根绳上的蚂蚱，前者的审批积压问题不解决，后者的审批也很难快起来。”

从根本上解决重复申报问题

为破解积压难题，国家食药总局最近采取了多项措施，包括——

加人。在120个编制的基础上，今年新招了70位审评员。

加费。5月27日，最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台，收费标准大幅上调。以国产新药注册收费为例，调整后的收费标准从原来的3.5万元上涨到62.4万元，是此前的17.8倍。

对此，专家们认为，上述措施固然有助于提高审评效率、限制低水平重复申报，但很难从根本上解决问题。他们认为，关键是要找准病根、对症下药。

“除了审评人手少、注册收费低外，企业大量重复申报、挤占审评资源，是审评积压的重要原因。”郭云沛说，在2013年新申报的2427个仿制药申请中，已有20个以上批准文号的有1039个，占申请总量的42.8%；已有10个以内批准文号的为932个，占申报总量的38.4%。“仿制药重复申报可以说是触目惊心，这个问题不解决，审评效率没办法提高。”

“我们还要问一下：仿制药大量重复申报背后的根源是什么？进来的审评事项都是必要的吗？哪些好的制度应该抓紧推行？”张象麟指出，“破解审评积压问题应该从根本上考虑、从制度上着手，除旧立新，该取消的就取消，该实行的就实行”。

应取消生物等效性试验审批

临床试验除了三期临床，还有另外一种——仿制药的生物等效性实验。简单说来，该试验就是让受试者在不同的时间服用等量的仿制药样品和被仿原研对照药产品，然后检测其血液浓度，计算、对比它们在人体内活性成分吸收的程度和速度，从而评估仿制药样品是否达到审批要求。

对于生物等效性试验，国际上都不要求审批，企业自己做就可以。但在我国，企业在做试验之前须先经药审中心审评，获批后才可以进行；企业做完试验之后，再提交有关数据和材料，进行上市审评、审批。

早在十几年前，李卫平就呼吁取消生物等效性试验审批，但至今未被采纳，其中一个主要原因，是担心发生安全问题。

“生物等效性试验一般不会产生安全问题。”李卫平说，试验用的原研对照药是早就批准上市的，安全性已经通过临床验证；仿制药样品是企业参照标准品研发的，受试者按临床规格正常服用，发生风险的几率非常低。

“临床审批应随着制药水平的发展而改变。”张象麟说，“30年前我国的制药水平整体不高，我个人认为这个试验的审批还是必需的，否则会出问题。但到了今天，我国所有药厂的生产基地都达到GMP(产品生产质量管理规范)要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性试验审批应该放开了。”

“当然，放开以后药审中心要对企业提交的生物等效性试验数据严格审核。”李宁说，既要到医院核查临床数据的真实性，也要到企业去核查试验所用样品是不是他们自己生产的。“一旦发现有造假行为，不仅对上市申请一票否决，还要进行严厉惩罚，包括取消企业的申报资格、生产资格和临床医院的临床资质等，让他们得不偿失。”

“生物等效性试验审批放开，不仅为企业省去了三四年的等待时间、节约了可观的审评资源，也会增强企业的责任心和自律性。”张象麟说，原来企业是“两报两批”——先报临床再报上市，生物等效性试验由药审中心把一次关；改成“一报一批”后，企业自己做生物等效性试验，做完后一块报上市。如果数据不好或者造假，就会被一票否决，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一报一批’造成的损失比‘两报两批’的损失更大，假如你是企业，哪种方式更让你认真？一定是‘一报一批’，因为你的责任更大、投入也更大。”

“在积压的18500多件待审任务中，仿制药生物等效性试验审评占了近1/3。”李宁说，光取消这一项，药审中心就会减少6000件左右的任务量。

应实行上市许可人制度，放开委托生产

多位受访者指出，在放开生物等效性试验审批的同时，还应放开委托生产，实行上市许可人制度。

所谓上市许可人制度，就是指药品上市许可的申请人既可自行生产，也可委托具备条件的生产企业“代工”。该制度的核心，就是允许药企接受委托加工。

我国则是把上市许可与生产许可捆绑在一起，药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，不颁给个人和研发机构。换句话说，研究机构或科学家研制出新药后必须自己投资建厂，不能委托企业生产。另一方面，企业不能接受委托生产，要想生产药就得自己研发、自己申请注册。

“上市许可与生产许可‘捆绑’，造成了大量重复申报和重复建设。”张象麟说，我国现在有4700多家药企，如果1家企业1年申报两个产品，不就是9000多个吗？因为不能委托生产，企业想上新产品得自己上生产线，如果卖得好，就会继续扩建；一旦生意不好，生产设备就闲在那儿，企业就得找新的仿制药报——这是每年新增1000多件临床申请的重要原因。

据统计，目前我国药企的设备闲置率在50%以上，造成了严重的虚假繁荣和大量的资金沉淀。

早在2007年，李卫平就呼吁实行上市许可人制度。“实行这一制度后，大企业可以不必到处新建、扩建生产线，把资金和精力放在产品研发、质量管控、品牌维护上，小企业可以接受委托生产，不必费尽周折自己研发、自己申报——一举两得，何乐而不为？”

“实施许可人制度，是对新药研发者的最大激励。”宋瑞霖指出，目前我国涌现出许多做创新药的研究机构和研发型公司，他们的技术能力很强，但缺乏资金、没有生产基地。如果实行上市许可人制度、允许委托生产，他们就可以把有限的资金和精力用在研发上。“实行上市许可人制度并不存在法律障碍。”他说，现行《药品管理法》第十三条明确规定：经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

据了解，国家食药总局下一步准备在创新药中开展上市许可人试点。对此，张象麟认为，试点不应只局限于创新药——我国一年批的创新药为数很少，只在创新药中试行推广价值不大。“目前最需要解决的是低水平重复，为什么不在仿制药这块放开呢？”

应制定中国的“橘皮书”，提高仿制标准

为遏制低水平重复申报，业内有一种声音：对仿制药进行数量限制，同一个品种只允许前10家、20家报。

“重复不一定就是低水平，后申报的不一定比先申报的水平差。关键是要提高技术准入门槛，把水平低的挡住。”宋瑞霖和张象麟指出，“卡”是典型的计划经济思维，不仅有违公平的市场竞争，也不利于提高质量、降低价格。他们建议：参照美国“橘皮书”(OrangeBook)的做法，推行统一的仿制高标准。

据宋瑞霖介绍，为鼓励企业生产高质量的仿制药，美国药监局把仿制药物的参比药品信息纳入“橘皮书”，包括其安全性、疗效、专利保护状态等各种信息；所有的仿制药品必须严格按照“橘皮书”中所列的标准品模仿。“在我国，除了首仿要求按照创新药的标准外，其余都是按‘国家标准’。而‘国家标准’又没有统一的标准品，在很大程度上加剧了重复申报。”

没有统一标准品的另一个后果，是把仿制药的水平拉低了。据介绍，一般而言，首仿只能做到原研药的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一来，仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。

据医药界的一位知名院士介绍，国内有数十家药厂在仿制同一种胃药，其中只有一家的疗效和国外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全无效。

专家指出，现在制定中国的“橘皮书”其实不难——国外的标准品可以比较容易地拿到。

“即使有困难，也可先指定统一的标准品，要求所有仿制药都必须参照这个标准品来，达不到要求的申请就不批。”宋瑞霖说，“这样不仅会大幅减少低水平申报，也会显著提高仿制药的质量和水平。”

宋瑞霖举例说，当年搞GMP认证，国内许多企业抱怨：花钱太多、困难太大、做不到。“结果怎样呢？强力推行之后，药厂由原来的7000多家缩减到现在的4000多家，都通过了高标准的GMP认证。”

“‘橘皮书’不是做不到，关键是要下决心。”宋瑞霖说。记者 赵永新 吴月辉

关键词：仿制药，上市申请，上市时间，生物等效性，橘皮书，标准品，委托生产，